Síntomas vasomotores y fitoterapia (I)

¿Tiene la fitoterapia algo que decir?

¿Qué entendemos por menopausia?

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la menopausia fisiológica o natural como el cese permanente de la menstruación, determinado de manera retrospectiva, tras 12 meses consecutivos de amenorrea, sin causas patológicas y como resultado de la pérdida progresiva de la actividad folicular ovárica, con la consiguiente disminución en los niveles de estrógenos del organismo. La edad de presentación está entre los 45 y los 55 años, con una media de 51 años (WHO, 1996). Además de menopausia, debemos atender a otros términos importantes en clínica como climaterio y posmenopausia temprana:

• Climaterio: se conoce como el periodo de la vida de la mujer que se extiende desde los 2 a 8 años antes de la menopausia hasta los 2 a 6 años después de la última menstruación. Durante estos años, a modo de resumen, disminuyen los niveles de dos hormonas ováricas que se encargan de inhibir naturalmente la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH), con el consiguiente aumento de los niveles de esta y un descenso progresivo, debido a la atrofia ovárica, en los niveles de estradiol circulantes. Esta situación induce que los ciclos menstruales empiecen a ser cada vez más irregulares, acompañados, a veces, de hipermenorrea y otras veces de amenorrea. Es en esta etapa donde se comienzan a manifestar los primeros síntomas asociados a la menopausia como sofocos, irritabilidad, etc.

• Posmenopausia temprana: esta etapa comprende desde los 5 a los 8 primeros años tras la última menstruación. En esta etapa los síntomas clínicos se acentúan y diversifican y los niveles de FSH y estradiol se terminan por estabilizar.

La menopausia, además de por causas fisiológicas, puede producirse por causas externas como someterse a una intervención quirúrgica de extirpación ovárica (ooforectomía), estar en tratamiento con quimioterapia o radioterapia y por la conocida como insuficiencia ovárica primaria: una cesación de la función ovárica de forma prematura por causas genéticas o autoinmunitarias. Esta menopausia precoz, que puede llegar a verse incluso en mujeres que aún no han superado la veintena de edad, debe evaluarse clínicamente y es recomendable tratar a las pacientes con terapia hormonal sustitutiva hasta que hayan alcanzado la edad donde debería aparecer la menopausia fisiológica (www.fisterra.com).

¿Qué manifestaciones clínicas presenta?

Centrándonos en los síntomas y manifestaciones clínicas de la menopausia fisiológica, la reducción en los niveles de estrógenos provoca la aparición de una serie de manifestaciones de intensidad muy variable de unas mujeres a otras: desde pacientes asintomáticas, hasta cuadros severos con una afectación significativa de la calidad de vida. Estas manifestaciones clínicas, según el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), podríamos clasificarlas en 5 bloques (NICE, 2015):

• Síntomas vasomotores: cambios de temperatura corporal bruscos e inesperados, sudores nocturnos y enrojecimiento de la cara, el cuello y el pecho. En su forma más grave pueden llegar a afectar seriamente la calidad de vida de la paciente. Estos síntomas pueden empezar a experimentarse durante todo el climaterio y suelen, por lo general, estabilizarse durante el final de la posmenopausia temprana, aunque en algunas pacientes pueden llegar a persistir hasta los 70 años incluso.

• Síndrome genitourinario: atrofia vaginal que se manifiesta como excesiva sequedad, picores, dolor poscoital y disminución de la líbido. Además, son comunes las infecciones urinarias recurrentes y la sensación de urgencia continua por ir al baño. Estas manifestaciones se acentúan durante la posmenopausia temprana.

• Afecciones cardiovasculares: se produce un incremento del riesgo cardiovascular debido a la reducción en los niveles de estrógenos y al marcado cambio en el perfil lipídico. Este riesgo se incrementa a partir del fin de la posmenopausia temprana.

• Osteoporosis: durante la posmenopausia temprana, concretamente durante los primeros 5 años, hay una pérdida acelerada y generalizada de la masa ósea.

• Otros síntomas: desde el inicio del climaterio pueden darse alteraciones del sueño y del estado de ánimo tales como irritabilidad, tristeza profunda (a veces, incluso depresión) y otros.

Desde el punto de vista epidemiológico, en Europa y Norteamérica 2 de cada 3 mujeres sufren alguna de las manifestaciones clínicas de tipo vasomotor, genitourinario o del estado anímico anteriormente citadas y 1 de cada 5 encuentran dichas manifestaciones realmente difíciles de llevar. Un estudio llevado a cabo en 2012 con más de 10.000 mujeres británicas de 54 a 65 años de edad puso de manifiesto que más de la mitad (54%) experimentaba síntomas vasomotores (una media de 34 sofocos o sudoración nocturna por semana), que, subjetivamente, eran bastante problemáticos en el 40% de los casos y que eran bastante estables en todo el rango de edad (Hunter, 2012). Existen, además, etnias como la africana o hábitos como el tabaquismo y patologías como el sobrepeso y la obesidad que predisponen a sufrir en mayor medida estas alteraciones. Por el contrario, existen otras etnias, como la asiática, donde tan solo el 16% de las mujeres reportan síntomas importantes durante este periodo (Thurston RC, 2011; Avis NE, 2015).

Síntomas vasomotores asociados a la menopausia: causas y estilo de vida

Bien, dicho esto, y debido a la complejidad de cada bloque clínico, en este documento nos centraremos exclusivamente en el primero de ellos: los síntomas vasomotores.

Actualmente, no hay un consenso claro sobre las vías fisiológicas implicadas en la aparición de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia. Sí se sabe que la deficiencia o retirada completa de estrógenos juega un papel importante dentro de la sintomatología, afectando al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, a la secreción exacerbada de hormona luteinizante (LH) y FSH y a los neurotransmisores que intervienen en la termorregulación hipotalámica tales como la norepinefrina, la serotonina y las endorfinas (Lethaby et al., 2013).

Para lidiar con los síntomas vasomotores existen diferentes líneas de actuación. Como escalera terapéutica, la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) recomienda considerar primero los cambios en el estilo de vida para aliviar los síntomas leves. Estos cambios en el estilo de vida pasan por evitar alimentos altamente condimentados, evitar la exposición a altas temperaturas, realizar actividad y ejercicio físico de forma regular y moderada y evitar el tabaco, el alcohol, el sobrepeso y la obesidad. Si con todo ello no se consiguen controlar los síntomas pasaríamos al empleo de medidas farmacológicas (NAMS, 2015).

Síntomas vasomotores asociados a la menopausia: medidas farmacológicas

Según la NAMS, la terapia hormonal sustitutiva (THS) con estrógenos y progestágenos es el tratamiento más efectivo frente a los síntomas vasomotores y también para los genitourinarios cuando se aplica de forma tópica. Este tratamiento está indicado durante los primeros 5 años de menopausia y nunca tras los 60 años de edad. A pesar de ser la THS un tratamiento efectivo, está muy demonizado en el inconsciente colectivo por sus supuestos graves efectos adversos en relación con las afecciones cardiovasculares o el cáncer de mama. Esto viene dado por diferentes estudios que se hicieron a finales de los 90 y principios de los 2000 como el Women ́s Health Initiative (WHI) de 2002 o el HERS de 1998. Los resultados de estos estudios sembraron el pánico entre los colectivos de mujeres y la esfera médica. Sin embargo, años más tarde, cuando se reanalizaron de nuevo, se vio que eran estudios donde los grupos de intervención y control eran muy heterogéneos, con una edad media muy superior a la edad ideal para comenzar el tratamiento con THS (fijaos que en el WHI en torno al 70% de las participantes tenían más de 60 años, edad a la que, como hemos comentado anteriormente, no se debería recomendar clínicamente este tipo de tratamiento) y con dosis hormonales mucho más elevadas de lo que se recomienda emplear en clínica (Roussouw et al., 2002). Gracias a estos análisis a posteri, tuvo lugar a una interpretación de los resultados más esperanzadora. Por todo ello, hoy sabemos que la THS para tratar los síntomas vasomotores comporta un riesgo relativamente bajo tanto de padecer enfermedades cardiovasculares como de padecer cáncer de mama si se emplea en las dosis adecuadas y dentro de un periodo ventana de entre 50 y 59 años.

Sin embargo, es cierto que la THS no es para todo el mundo. Este tipo de tratamiento está contraindicado para algunas mujeres, incluyendo aquellas con mayor riesgo de padecer o que padezcan ya alguna enfermedad cardiovascular (como las que padecen obesidad o presentan antecedentes de trombosis venosa), aquellas con una enfermedad hepática activa, porfiria o en aquellas con un mayor riesgo de padecer determinados tipos de cáncer como el de mama o el de endometrio o que ya lo sufran (Martin KA, 2017).

Por otro lado, entre sus efectos adversos más frecuentes encontramos: náuseas, mastalgia, aumento de peso, depresión, nerviosismo y sangrado vaginal. Además, hay que tener en cuenta su posible interacción farmacológica con determinados antiepilépticos, tiroxina y alcohol. Por todo ello, y para concluir con la THS, es recomendable reservar esta terapia como una alternativa terapéutica siempre que no exista ninguna de las contraindicaciones citadas, empezar con la dosis más baja posible durante el menor tiempo posible, sin sobrepasar los 5 años de tratamiento (Marjoribanks et al., 2017).

Así, en los casos donde la THS sea mal tolerada o esté contraindicada se reservan, como segunda línea terapéutica, medicamentos no hormonales tales como antidepresivos (paroxetina, citalopram, escitalopram y venlafaxina), anticonvulsivantes como la gabapentina o la pregabalina y fármacos antihipertensivos como la clonidina. Todos ellos, aunque mantienen un buen perfil de seguridad, no están exentos de riesgos (Reid R, 2014).

Síntomas vasomotores asociados a la menopausia: fitoterapia

Además de los tratamientos convencionales, muchas mujeres han empleado, por diferentes motivos, terapias complementarias para combatir estos síntomas, siendo los complementos alimenticios herbales o medicamentos a base de plantas los más empleados, seguidos del yoga y otras técnicas de relajación. Una revisión publicada en 2013 determinó que entre un 32 y un 50 % de las mujeres en occidente empleaban normalmente terapias complementarias durante la menopausia (Posadzki et al., 2013). Por otro lado, en diferentes encuestas realizadas a mujeres posmenopáusicas entre 2002 y 2006, se determinó que en torno al 61% de las participantes creía que un tratamiento natural era más efectivo y seguro que la terapia hormonal sustitutiva y que el 70% de las encuestadas no informaron a su médico sobre el tratamiento natural que estaban tomando (Newton et al., 2002; Chao et al., 2006).

Llegados a este punto, cabe preguntarnos ¿podrían ser útiles las plantas medicinales en el tratamiento de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia, evitando así el tener que llegar a emplear THS, otros fármacos o disminuyendo la frecuencia o dosificación de los mismos? Pues bien, realmente frente a esta pregunta aún no tenemos una respuesta clara y menos en lo que respecta al uso concomitante de fitoterapia junto con la terapia estrogénica o no estrogénica. Aunque hoy existen numerosas especies indicadas tradicionalmente en el tratamiento de diferentes síntomas asocaidos a la menopausia (valeriana, pasiflora, lúpulo, amapola de california, salvia, hipérico, ginseng, cimífuga, maca, angélica china, onagra, trébol rojo o soja) no son tantas las que han sido estudiadas para dicho fin. En principio, las especies de interés más estudiadas son aquellas que, o bien contienen fitoestrógenos, o bien actúan a nivel del sistema nervioso central modulando diferentes neurotransmisores implicados en la termorregulación.

Cimífuga o Cimifuga racemosa L. (Ranunculaceae)

La cimífuga es una planta perenne de la familia Ranunculaceae. Es originaria del este de América del Norte, de donde normalmente proceden todas las poblaciones comerciales. Su uso como planta medicinal es bien conocido y se tienen registros de su uso tradicional por parte de las tribus de indios americanos desde época precolombina (Vanaclocha & Cañigueral, 2019).

Según la Farmacopea Europea, entendemos como cimífuga al rizoma desecado de Cimifuga racemosa L. con un contenido mínimo de un 1% de glucósidos triterpénicos, siendo el componente principal la 27-deoxiacina. El mecanismo de acción de esta droga se ha estudiado ampliamente in vitro e in vivo. Con los primeros estudios in vitro de los años 80, se postuló que la cimífuga presentaba una acción estrogénica. Sin embargo, esta hipótesis a día de hoy se va descartando con las aportaciones de diferentes autores como Krestchmar et al., 2005 o Kapur et al., 2010. Uno de los mecanismos de acción más plausibles, según los ensayos llevados a cabo por Löhning et al. 1998 y por Jarry et al., 2003, parece estar relacionado con la modulación selectiva de diferentes sistemas de neurotransmisión a nivel del hipotálamo mediante una acción dopaminérgica y serotoninérgica con implicaciones en la secreción pulsátil de LH, aunque a día de hoy, todo este mecanismo sigue siendo objeto de debate.

Sobre su empleo para tratar los síntomas vasomotores, en primer lugar, debemos saber que, según la Agencia Europea del Medicamento (EMA), no podemos decir que la cimífuga haya sido empleada tradicionalmente en Europa para dicho fin. Sin embargo, en base al artículo 10a de la Directiva 2001/83/CE sí que presenta lo que se conoce como un uso bien establecido, lo cual nos indica que el rizoma de cimífuga tiene un uso médico claramente establecido y presenta una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de seguridad en base a una bibliografía científica detallada. Esto sitúa a esta droga al nivel de drogas bien conocidas como la hoja de Ginkgo biloba L. o la sumidad florida de Hypericum perforatum L..Para catalogarla como tal la EMA ha tenido en cuenta un total de unos 20 ensayos clínicos con aproximadamente 6.300 pacientes tratados con cimífuga en lo referente a los síntomas vasomotores propios de la menopausia. Y es por todo esto por lo que podemos encontrar en el mercado europeo preparados a base de cimífuga con la designación «Medicamento a base de plantas para el alivio de las molestias propias de la menopausia, como los sofocos y la sudoración» donde, si os fijáis, no se añade la coletilla “basado exclusivamente en su uso tradicional” como ocurre con otras especies que no cuentan con el peso clínico de la cimífuga. Por otro lado, la Cooperativa Científica Europea de Fitoterapia (ESCOP) y la Comisión E alemana también aprueban su uso en este sentido. Eso sí, la EMA advierte sobre la heterogeneidad de los estudios disponibles y de los resultados contradictorios de los mismos, achacando esto a tres razones principalmente: falta de precisión en la definición de los síntomas a tratar, falta de precisión en la definición de los grupos de pacientes a tratar y empleo de insuficientes métodos de medida en los ensayos (EMA/HMPC/48744/2017).

Sin embargo, y lejos de la opinión favorable de la EMA, otras instituciones como la NAMS, la Natural Standard Research Collaboration (NSRC) o la Cochrane son más prudentes en este sentido y afirman que es conveniente hacer más estudios al respecto ya que no existen ensayos de calidad actualmente al respecto de los efectos del consumo de cimífuga frente a los síntomas vasomotores de la menopausia que indiquen un beneficio significativo frente a placebo (Leach & Moore, 2012; Ulbricht & Windsor, 2014; NAMS, 2015). Desde la Cochrane indican que los estudios que se realicen deben prestar atención a los requisitos mínimos indicados por el CONSORT Group para el reporte de ensayos clínicos aleatorizados, especialmente en lo que respecta a la ocultación de la asignación, la aleatorización y la exclusión o inclusión de los participantes.

Si queréis ampliar información y conocer de forma más detallada esta situación os recomiendo echar un vistazo a la Revisión Cochrane de 2012 sobre el uso de la cimífuga en los síntomas de la menopausia, a la revisión sistemática realizada por la NSRC en 2014 y al informe de evaluación de la EMA de 2017. Os dejo las referencias al final.

La posología recomendada por la EMA es de 5,6 mg al día de extracto seco (5- 10:1, etanol 58%) de rizoma desecado de cimífuga con un contenido mínimo de un 1% de glucósidos triterpénicos. Es importante destacar que el tratamiento sin control médico puede durar como máximo hasta 6 meses. Además, como siempre, en el mercado deberíamos buscar productos a base de extractos estandarizados de la droga. En este caso están disponibles Remifemin y BNO 1055, extractos estandarizados que contienen ese 1% de terpenos requeridos (1 mg de 27-deoxiacina por cada comprimido de 20 mg).

En cuanto a su seguridad, esta droga es bastante segura para la población general. Sin embargo, su uso está contraindicado: en primer lugar, en pacientes con procesos cancerosos dependientes de hormonas como el cáncer de mama hormonodependiente o el de ovario. Con respecto a esto el tema es controvertido. Aunque estudios como los llevados a cabo por Fritz et al., 2014 ponen de manifiesto la falta de evidencia para apoyar esta contraindicación, las principales instituciones apuestan por regir sus indicaciones bajo el principio de precaución (Vanaclocha & Cañigueral, 2019). Está contraindicada formalmente, además, en embarazo, lactancia, menores de 18 años, en historia previa de infarto o eventos trombóticos, en aquellas pacientes con la función hepática alterada y en pacientes con alergia conocida a la planta o la familia Ranunculaceae o a los salicilatos. Por último, en cuanto a las interacciones farmacológicas de esta droga, se han descrito muchas a nivel teórico o mediante algunos reportes de casos y tienen, por ahora, una escasa relevancia clínica por lo que tampoco entraré a comentarlas. Por si os interesan especialmente sus interacciones, os recomiendo leer en la revisión sistemática llevada a cabo por la NSRC de 2014 desde la página 19 a la 32. Las más relevantes a tener en cuenta son con antihipertensivos, con terapia hormonal sustitutiva o con terapia hormonal anticonceptiva. De nuevo, os dejo la referencia al final del documento (Ulbricht & Windsor, 2014).

Salvia o Salvia officinalis L. (Lamiaceae)

La salvia es un arbusto perenne con hojas de intenso color verde. Esta especie mediterránea es originaria de la zona del mar Adriático y actualmente está ampliamente distribuida por todo el mundo. La salvia ha sido objeto de cultivo y uso medicinal por prácticamente todas las culturas del Viejo Mundo hasta ser introducida en el continente americano en el siglo XVII, donde también se siguió con su tradición de uso (EMA/HMPC/150801/2015).

Según la Farmacopea Europea, entendemos como salvia a la hoja entera o cortada y desecada de Salvia officinalis L. con un contenido mínimo de entre 10 ml/kg y 15 ml/kg de aceite esencial. Además de aceite esencial (constituido principalmente por un terpeno denominado alfa-tuyona), la hoja de salvia contiene distintos derivados fenólicos como el ácido rosmarínico y múltiples derivados terpénicos (EMA/HMPC/150801/2015).

Aunque las indicaciones más comunes de la hoja de salvia van en la línea del tratamiento sintomático de la inflamación bucofaríngea o de los gases y el ardor estomacal, con respecto al interés de la salvia en la menopausia, dentro de la Monografía Oficial de la EMA se hace alusión a su uso tradicional como antiperspirante, es decir, disminuyendo la cantidad de sudor generada por el organismo. Esta acción podría llegar a ser útil en aquellas pacientes cuyos síntomas vasomotores se manifiesten en forma de sudores nocturnos difíciles de controlar.

Sin embargo, un uso tradicional no es, ni de lejos, aval de eficacia. En este sentido son muy pocos los ensayos clínicos, con una metodología sólida, que se han llevado a cabo hasta la fecha. Actualmente contamos con datos de varios estudios abiertos, llevados a cabo principalmente en la década de 1930 en pacientes o voluntarias sanas. También existe un estudio más amplio de 1989 (no publicado) sobre 80 pacientes con hiperhidrosis idiopática. Sin embargo, la calidad metodológica de estos trabajos impide que sean tomados en consideración para el apoyo de la acción antiperspirante de la hoja de salvia (EMA/HMPC/150801/2015). Aunque son necesarios muchos más estudios en este sentido, recientemente un ensayo clínico controlado aleatorizado doble ciego con 66 mujeres postmenopáusicas durante 12 semanas de tratamiento, ratificó positivamente el uso de la salvia como antiperspirante en casos de sudores nocturnos y otros síntomas vasomotores asociados a la menopausia (Zeidabadi et al., 2020). Este ensayo, con sus luces y sus sombras, abre la puerta a ampliar la investigación clínica al respecto, pero, por ahora, habrá que esperar a que se realicen más ECAs que aporten datos basados en metodologías sólidas y transparentes.

La posología recomendada por la EMA para el tratamiento de la hiperhidrosis y la sudoración nocturna es la siguiente: infusión de 2g de hojas secas de salvia en 150ml de agua hirviendo o 30 gotas disueltas en agua de extracto líquido (1:3-5; etanol 31,5%) 1 hora antes de ir a dormir.

En lo que respecta a sus efectos adversos y contraindicaciones, estas se basan sobre todo en aquellos productos a base de hojas de salvia y/o aceite esencial con un elevado contenido en alfa-tuyona (>5mg) ya que es este componente el que se relaciona con los efectos adversos a nivel neurológico como agitación mental y convulsiones en aquellos casos donde se de una intoxicación grave. Por último, tener en cuenta que este tipo de preparados deben emplearse con precaución en aquellos pacientes en tratamiento con benzodiacepinas u otros fármacos agonistas gabaérgicos ya que puede potenciar el efecto sedante de los mismos (Vanaclocha & Cañigueral, 2019).

Especies con fitoestrógenos: generalidades

Estas especies presentan como principios activos más relevantes los fitoestrógenos, compuestos naturales que forman parte de numerosos alimentos de origen vegetal que pueden mimetizar o modular las acciones de los estrógenos endógenos. Se han descrito más de 4.000 compuestos de este tipo, que se agrupan en cinco familias: isoflavonas, estilbenos, lignanos, elagitaninos y cumestanos.

Se ha sugerido que los fitoestrógenos actúan como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), ejerciendo efectos tradicionalmente antiestrogénicos en el entorno de altos niveles de estrógenos y efectos estrogénicos en el entorno de bajos niveles de estrógenos. Estos compuestos actúan como agonistas débiles del receptor de estrógenos beta (ERβ), el cual índuce efectos radicalmente opuestos a los del clásico receptor de estrógenos alfa (ERα). En consecuencia, los fitoestrógenos expresan preferentemente sus efectos estrogénicos en el sistema nervioso central, los vasos sanguíneos, los huesos y la piel, sin provocar la estimulación de la mama o el útero (Lethaby et al., 2013).

Las isoflavonas son los fitoestrógenos más estudiados, junto con los lignanos. Estos compuestos suelen encontrarse en las raíces y semillas de las especies de la familia Fabaceae y, entre todas ellas, es la soja, es la especie que más isoflavonas aporta por gramo de producto (entre 1-2mg). Actualmente existen diferencias en el consumo global de isoflavonas, tanto así que en países asiáticos el consumo puede llegar a ser en torno a 10 o 16 veces mayor que en EE.UU o en Europa. De hecho, son muchos los autores que alegan que esta diferencia en el consumo de isoflavonas podría ser una de las causas que explicarían que las mujeres asiáticas sufran de menos síntomas climatéricos en comparación con las mujeres europeas o americanas (EMA/HMPC/461813/2016).

Sin embargo, cuando se ha entrado a evaluar los efectos de las isoflavonas en la salud humana mediante ECAs doble ciego, los resultados han sido, como poco, confusos y contradictorios, tanto en aquellos que evaluaban isoflavonas aisladas como en aquellos que lo hacían directamente con productos alimenticios derivados de la semilla de soja. Como apunte, una hipótesis de todas las plausibles que podría explicar esta diferencia entre resultados es la hipótesis del equol.

Para entender qué es el equol y por qué es tan determinante debemos saber lo siguiente. Las isoflavonas, como otros polifenoles, se encuentran en su mayoría (>80%) conjugadas con azúcares en forma de glucósidos. Los glucósidos mayoritarios de la soja, por ejemplo, son daidzina, genistina y glicitina. Estos glucósidos presentan una baja tasa de absorción y una muy baja actividad estrogénica. Por ello, para que sean biodisponibles hay que separar la molécula fenólica o aglicona del residuo glucosídico al que está unido. Esta acción la realizan enzimas celulares y otros agentes de la microbiota intestinal, dando lugar finalmente a daidzeína, genisteína y gliciteína. Posteriormente, estos compuestos siguen biotransformándose en el organismo hacia compuestos con mayor actividad estrogénica, como el equol procedente de la daidzeína, el 5-hidroxi- equol procedente de la genisteína, o hacia otros con menor actividad o actividad nula sobre los receptores ERβ como la O-DMA.

La producción de equol parece depender de varios factores, aún en estudio, como el patrón alimentario, que terminan modulando la microbiota intestinal de los diferentes individuos. A día de hoy, se estima que, en occidente, tan solo entre el 20 y el 35% de los individuos presentan un fenotipo productor de equol, mientras que el resto tienden a producir en su mayoría O-DMA (Setchell, 2002). Algunos estudios epidemiológicos sugieren que el consumo frecuente de isoflavonas y compuestos vegetales podría promover el carácter productor de equol. Así, en poblaciones orientales o en individuos que llevan una dieta vegetariana este porcentaje se sitúa en un 50-55% (Setchell & Cole, 2006).

Esto significa que en muchos casos los estudios llevados a cabo pueden dar lugar a resultados contradictorios y confusos ya no solo por la propia metodología del ensayo, sino también por el propio perfil, productor o no productor, de los participantes. Para solucionar este problema habría que someter a los participantes a pruebas analíticas de orina o plasma, donde el equol es detectado, determinar su fenotipo y a continuación realizar el ensayo clínico ajustando por dicho factor de confusión. Además, sería interesante investigar el efecto que tiene directamente el propio equol sobre los síntomas climatéricos. Por suerte, esta labor ya se ha llevado a cabo y ha ofrecido resultados prometedores en varios ECAs (Aso et al., 2012; Tousen et al., 2011). Sin embargo, y aunque se han realizado estudios que parecen avalar su seguridad en población general y pacientes vulnerables, son necesarios más estudios para realizar recomendaciones firmes (Hod et al., 2021).

Por último, en cuanto a la seguridad de los complementos alimenticios a base isoflavonas aisladas o drogas ricas en isoflavonas, la mayor preocupación por parte de la población ha sido, tradicionalmente, si son seguras o no en pacientes con algún tipo de tumor hormonodependiente, si las isoflavonas aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama, útero u ovario o si el consumo de estos compuestos puede afectar de alguna manera a la función tiroidea. Veamos esto un poco más de cerca.

La inquietud se basa, en gran medida, en investigaciones que han concluido que el principal fitoestrógeno de la soja, la genisteína, estimula el crecimiento de los tumores mamarios en ratones. Sin embargo, los humanos metabolizamos las isoflavonas de forma muy diferente de los roedores, alcanzando concentraciones plasmáticas mucho más bajas. Además, en humanos, las isoflavonas, como ya hemos comentado anteriormente, se unen preferentemente a los ERβ, los cuales inducen una respuesta radicalmente opuesta a la que origina la activación de los ERα, diana natural de los estrógenos endógenos. De hecho, cuando las isoflavonas se unen a los ERβ y los activan, inducen una acción antiestrogénica y antiproliferativa, algo muy beneficioso si hablamos de tumores y cáncer. En relación a esto, la EFSA en 2015 se pronunció al respecto, concluyendo que tanto los alimentos a base de soja como los complementos alimenticios ricos en isoflavonas parecen ser seguros y no afectar al tejido mamario, al útero o a la glándula tiroides en mujeres postmenopáusicas sanas, pudiéndose consumir incluso, sin atisbo alguno de efectos adversos, dosis de 54 mg de genisteína aislada durante un tiempo prudencial de 36 meses (EFSA Journal 2015;13(10):4246).

Sin embargo, en dicha revisión también se añade que no sería recomendable administrar complementos enriquecidos en isoflavonas concomitantemente con THS ni en casos de pacientes que tengan antecedentes o presenten in situ tumores dependientes de hormonas, ya que aún no se disponen de suficientes datos que avalen la seguridad de las relativamente grandes cantidades de isoflavonas aisladas que estos complementos aportan a los pacientes en comparación con las cantidades, mucho más modestas y poco preocupantes, que aportan los alimentos ricos en isoflavonas como los derivados de la semilla de soja.

Lo mismo ocurre en casos de pacientes que ya presenten afecciones tiroideas de base, como el hipotiroidismo subclínico, donde un elevado consumo de isoflavonas aisladas sí podría llegar a alterar los niveles de hormonas tiroideas. En relación a esto, muchas pacientes se preocupan a menudo por si el consumo de determinados suplementos puede reducir la absorción de levotiroxina. La realidad es que, aunque con los alimentos ricos en isoflavonas como los derivados de la semilla de soja sí se sabe que hay que espaciar la ingesta de ambos unas 2 horas, actualmente no disponemos de suficientes datos que indiquen que haya que hacer lo mismo con suplementos ricos en isoflavonas aisladas (Persiani et al., 2015; EMA/HMPC/461813/2016).

Por último, y tratando de abarcar otras situaciones fisiológicas y patológicas, estos suplementos estarían contraindicados durante el embarazo y en pacientes sometidos a terapia anticoagulante, ya que es posible que las isoflavonas aisladas en grandes cantidades limitasen aún más que se produjese correctamente el proceso de agregación plaquetaria en individuos anticoagulados de base.

Tras todo, repito, en población sana, ni el consumo de alimentos ricos en isoflavonas, ni el consumo de isoflavonas aisladas se ha asociado ni con la aparición de tumores dependientes de hormonas, ni con la aparición de hipotiroidismo.

Bien pues dicho esto, pasemos a conocer dos de las especies con isoflavonas más empleadas en el tratamiento de los síntomas climatéricos: el trébol rojo y la soja.

Trébol rojo o Trifolium pratense L. (Fabaceae)

A diferencia de las especies vistas hasta ahora, el trébol rojo no presenta una entrada en la Farmacopea Europea ni una Monografía Oficial por parte de la EMA. Sin embargo, es una especie muy utilizada por mujeres postmenopáusicas para el alivio de los síntomas vasomotores (Lethaby et al., 2013). En base a su uso tradicional y a estudios sobre su fitoquímica se entiende que la droga del trébol rojo está constituida por la sumidad florida desecada. Esta contiene en torno a un 2% de isoflavonas biotransformables a genisteina y daidzeina. Contiene además cumarinas en proporción variable.

Existen diversos ensayos clínicos con esta droga y con preparados estandarizados a base de trébol rojo, como Promensil. Sin embargo, los resultados son contradictorios en muchos casos y difícilmente analizados en conjunto debido a la heterogeneidad que existe entre los diferentes estudios. En la última revisión Cochrane al respecto se concluía que, de entre todos los estudios analizados, en los dos estudios más rigurosos y con menos riesgo de sesgo, no se encontró un efecto positivo significativo por parte del trébol rojo en comparación con placebo en el tratamiento sintomático del climaterio durante los 12 meses que duró el estudio (Del Giorno, 2010; Geller, 2009). Por tanto, y en base a la escasa evidencia que apoya su uso, no se debería recomendar el empleo de trébol rojo en este tipo de pacientes.

En cuanto a su seguridad, además de la información ya vista en las generalidades de las especies con fitoestrógenos, el trébol rojo está contraindicado en aquellos pacientes con problemas en de coagulación o en aquellos medicados con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios ya que, además de por las isoflavonas, la presencia de cumarinas supone un riesgo en estos casos.

Soja o Glycine max (L.) Merr. (Fabaceae)

La soja es una leguminosa de origen asiático que presenta diferentes drogas de interés para la salud humana, algunas con más relevancia clínica que otras. En este caso nos interesa la fracción isoflavónica aislada de la semilla de soja, es decir, aquellas isoflavonas que ingerimos a través de suplementos y no de la dieta. Esta fracción, a la cual se le atribuye una marcada acción estrogénica, está compuesta principalmente por las isoflavonas glucosiladas daidzina, genistina y glicitina.

A pesar de ser la semilla de soja una de las drogas más afincadas en el inconsciente colectivo como tratamiento natural para los síntomas vasomotores de la menopausia, la evidencia actual no es tan clara, por ahora. Han sido muchos los ensayos clínicos, revisiones sitemáticas (Taku et al., 2012; Bolanos et al., 2010), meta-análisis (Li et al., 2020), simposios y publicaciones por parte diferentes instituciones científicas (NAMS, 2011; NAMS, 2015; Lethaby et al., 2013) que han intentado dilucidar el papel de la semilla de soja, sus derivados y extractos en los síntomas asociados a la menopausia. La respuesta corta es que, en líneas generales, y según tres organismos de peso: NAMS, Cochrane, y EMA, las isoflavonas aisladas de soja no ejercen un efecto beneficioso significativo vs placebo en el alivio de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia. La respuesta larga es la que os cuento ahora.

Según la EMA, la farmacología clínica y la eficacia de los extractos etanólicos de soja que contienen isoflavonas en el alivio de los síntomas de la menopausia son bastante complejos de describir en base a los diferentes tipos de isoflavonas, sus metabolitos y la farmacocinética de los mismos. Por ello, y sumado a la baja calidad metodológica y a los resultados contradictorios de los ensayos disponibles, no es posible hablar de un uso bien establecido de la semilla de soja según el art. 10a de la Directiva 2001/83/CE para el tratamiento de los síntomas asociados a la menopausia. Tampoco cumple los requisitos para que se comercialicen preparados a base de semilla soja respaldados bajo un uso tradicional de la misma ya que, según la EMA, no existen datos de que las isoflavonas de la soja se consuman en Europa con dicho fin desde hace 15 años o más. Por todo ello, actualmente no disponemos ni tan siquiera de una monografía oficial por parte de la EMA para las isoflavonas aisladas de la soja.

Además de la postura de la EMA, otras instituciones como la Cochrane, o diferentes integrantes de la Sociedad Internacional de Menopausia se han inclinado negativamente en el uso de las isoflavonas aisladas de la semilla de soja como tratamiento sintomático de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia en base a diferentes estudios, algunos ECAs multicéntricos con dos años de duración, cuyos resultados no mostraban un beneficio significativo frente al placebo ni en cuanto a los síntomas vasomotores ni en cuanto a otras manifestaciones clínicas propias de la menopausia (Tai TY et al., 2011; Levis et al., 2011). Según la última revisión Cochrane, de todos los derivados de la soja estudiados, tan solo los concentrados en genisteína, con no menos de 30 mg/día, parecieron reducir los síntomas vasomotores de las mujeres posmenopaúsicas intervenidas. Sin embargo, también dejan claro que hacen falta más estudios para confirmar el supuesto beneficio aportado por los aislados de genisteína.

Siguiendo ahora por Norteamérica, según las Recomendaciones de la NAMS para la atención clínica de las mujeres de mediana edad, en el capítulo 6 de la guía, se hace incapié en que los aislados de isoflavonas de soja presentan una eficacia clínica similar al placebo pero, que aun así, pueden ser recomendados en pacientes que no quieran o puedan emplear tratamiento farmacológico (www.menopause.org).

A continuación, y por la fama que han adquirido los suplementos a base de isoflavonas de soja entre las mujeres posmenopáusicas (Gold, 2007), me permito dejar a un lado los síntomas vasomotores, para centrarme brevemente en el papel de las isoflavonas sobre el resto del espectro sintomático asociado a la menopausia, donde los datos con los que contamos actualmente no permiten ejercer una recomendación firme al respecto y todo apunta a que su eficacia en este sentido es muy tenue. En base a los datos ofrecidos por algunos ECAs y revisiones sistemáticas recientemente publicadas (Chen et al., 2019; Lima et al., 2014; Abdi et al., 2021), las isoflavonas aisladas de la soja parecen aportar un beneficio significativo vs placebo al respecto de los síntomas urogenitales, de pérdida de masa ósea y cardiovasculares asociados a la menopausia. Sin embargo, otros estudios de mayor envergadura y duración como los ya comentados Tai TY et al., 2011 y Levis et al., 2011 afirman que no parecen existir efectos beneficiosos clínicamente significativos en este sentido derivados del consumo de suplementos o alimentos a base de soja. Además de estos estudios, no encontramos, en instituciones oficiales relacionadas, ninguna recomendación sólida en este sentido, por lo que, de momento, toca esperar y no recomendar su uso en lo referente a la sintomatología citada.

Muchos de los resultados contradictorios que podéis observar en los estudios citados en cuanto a las especies ricas en isoflavonas podría tener que ver con muchos factores. Entre ellos, cabe la posibilidad de que realmente las isoflavonas aisladas de soja presenten una baja utilidad en el tratamiento de los síntomas asociados a la menopausia con respecto al placebo o que, mirando el tema desde una perspectiva más positiva, tenga algo que ver la hipótesis del equol que os comentaba al principio. Esto último podría ser factible en la medida en que se ha observado en diferentes ensayos que las pacientes productoras de equol eran las que más se beneficiaban de las isoflavonas de soja (Lethaby et al., 2013). Además, como comentaba anteriormente, actualmente se siguen acumulando investigaciones al respecto donde se ponen a prueba suplementos a base de equol dirigidos a mujeres postmenopáusicas no productoras de equol, obteniéndose en muchos casos resultados positivos con respecto al placebo. Y aunque aún es pronto para asegurar nada, el equol podría abrir, en un futuro cercano, una nueva puerta al tratamiento no farmacológico de los síntomas asociados a la menopausia (Ishiwata et al., 2009; Utian et al., 2015; Daily et al., 2019; NAMS, 2015).

Por último, en cuanto a la posología recomendada para las isoflavonas de soja, en base a la evidencia disponible, esta sería de 40-80 mg de isoflavonas al día, donde al menos 30 mg correspondan a genisteína, dividiendo la ingesta en mañana y noche (Vanaclocha & Cañigueral, 2019).

Conclusiones

• La menopausia constituye una etapa en la vida de la mujer que puede venir dada por causas fisiológicas, patológicas o iatrogénicas y que cursa con una sintomatología compleja que en muchos casos puede llegar a afectar seriamente a la calidad de vida de las mujeres.

• Los síntomas vasomotores constituyen manifestaciones clínicas claramente definidas, etiológicamente aún por consensuar que afectan a las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas.

• El tratamiento farmacológico de elección actualmente frente a los síntomas vasomotores es la terapia hormonal sustitutiva. Esta es segura y efectiva a las dosis indicadas dentro del periodo ventana de tratamiento y durante no más de 5 años desde el inicio del mismo.

• La fitoterapia aplicada a los síntomas vasomotores abarca diferentes drogas en base a su uso tradicional. De entre todas ellas destacan el rizoma de cimífuga, la hoja de salvia, la hoja de trébol rojo y la semilla de soja (fracción isoflavónica).

• Actualmente la evidencia disponible no es concluyente para ninguna de las drogas anteriormente mencionadas. El rizoma de cimífuga presenta un uso bien establecido según la EMA y los suplementos a base de isoflavonas de soja ofrecen resultados contradictorios, pudiendo esto deberse, en parte, a la hipótesis del equol.

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Manuel González Vázquez

Farmacéutico comunitario

Grado en Farmacia y Máster Oficial en Especialización Profesional (EPF) en Farmacia (Alimentación y Salud)

Perfil en RRSS: @farmaciaherbal

Datos de contacto: mgv15gonzalez@gmail.com